Molekula s kódovým označením OTS964 bola pred piatimi rokmi vítaná ako nádejný liek proti rôznym typom zhubných nádorov vrátane rakoviny pľúc a prsníka. Tím pod vedením Yusukeho Nakamura z Chicagskej univerzity vybral počítačovú modeláciou z 300-tisíc látok tisícku najsľubnejších. Chemici zlúčeniny syntetizovali a onkológovia ich otestovali na rakovinových bunkách. Informujú o tom Lidovky.cz.
Nádejná molekula
Ako najsľubnejšia sa javila molekula s pracovným označením OTS964. S tou podnikli vedci ďalšie testy. Najprv vniesli do tela pokusných myší bunky vysoko agresívneho pľúcneho nádoru a nechali ho narásť do veľkosti hrozienka. Chorým myšiam podali liek OTS964 v šiestich infúziách a nádor sa začal zmenšovať. Ústup zhubného bujnenia pokračoval aj po ukončení liečby. Zo smrtiacej choroby sa uzdravilo viac ako 80 percent pokusných zvierat.
OTS964 bol vítaný ako predstaviteľ cielenej liečby, ktorá zasahuje iba nádorové bunky a neškodí zvyšku organizmu. Jeho účinky sa zameriavali na bielkovinu PBK/TOPK, ktorú vo veľkých množstvách produkujú zhubné nádory, ale zdravé bunky ju nevyrábajú. PBK/TOPK poháňa bunky k zbesilému množeniu a Nakamura mal za to, že OTS964 tomu dokáže zabrániť.
Americký tím vedený Jasonom Sheltzerom z Cold Spring Harbor Laboratory teraz zistil, že pozoruhodné liečebné účinky OTS964 nemajú s jeho efektom na rakovinotvornú bielkovinu PBK/TOPK nič spoločné. Liek zabíja nádorové bunky vďaka tomu, že blokuje prácu bielkovinovej molekuly CDK11 podieľajúcej sa na množenie buniek. Molekula CDK11 poháňa k zhubnému bujneniu rôzne typy nádorov a lieky zacielené priamo na CDK11 ich môžu likvidovať oveľa lepšie ako OTS964.
V štúdii zverejnenej popredným lekárskym časopisom Science Translational Medicine preukázal Sheltzer so svojimi spolupracovníkmi, že podobné omyly nie sú výnimkou. Naopak, dochádza k nim nepríjemne často.
„Ide o veľmi dôkladne vykonanú štúdiu. Dúfam, že vzbudí patričnú pozornosť,“ komentoval pre vedecký týždenník Science výsledky Sheltzerovho tímu onkológ William Kaelin z bostonského onkologického ústavu Dana-Farber. Ako tiež dodal, štúdie prispela aj k objasneniu prípadov, keď veľmi nádejné lieky pri klinických skúškach na pacientoch zlyhajú a pri liečbe rakoviny sa nakoniec neuplatnia.
Brzdenie práce génov
Vedci hľadali nové lieky na rakovinu tak, že sa snažili v rakovinových bunkách pribrzdiť prácu vybraných génov a sledovali, či sa to prejaví spomalením rastu nádoru. Keď na taký gén narazili, začali pátrať po molekulách, ktoré sú schopné zablokovať bielkovinu vyrábanú podľa inštrukcií vytipovaného génu.
Práve tento postup doviedol Nakamurov chicagský tím k lieku OTS964. Jason Sheltzer využil ako jeden z prvých na hľadanie nádorových génov revolučnú techniku označovanú ako CRISPR-Cas9. Tá gény kódujúce tvorbu nádorových bielkovín nebrzdí, ale cielene ich „nabúrava“ a spoľahlivo ich vyraďuje z funkcie. Sheltzer sa vďaka tomu dočkal radu prekvapení.
Keď napríklad „nabúral“ rakovinovým bunkám gén MELK, bunky nerušene pokračovali v bujnení. Pritom však doterajšie „brzdné" experimenty naznačovali, že gén MELK je pre rast nádorov nevyhnutný. Veľa farmaceutických firiem už pracovalo na liekoch zacielených práve na nádorovú bielkovinu vyrábanú podľa inštrukcií génu MELK. Zaujímavé bolo, že lieky cielené údajne na túto bielkovinu potlačovali rast nádorov.
Sheltzer dospel k záveru, že tieto lieky v skutočnosti blokujú v rakovinových bunkách úplne iné cieľové molekuly. A pojal vážne podozrenie, že sa omyl zďaleka netýka len liekov pôsobiacich na bielkovinu MELK.
Šanca na lepšie medikamenty
Sheltzer preveril desať liekov, ktoré boli na základe experimentov využívajúcich „pribrzdenie“ rakovinových génov zacielené na šesť rôznych nádorových bielkovín. Vedci tieto gény v dedičnej informácii nádorových buniek "nabúrali" a zistili, že sa bunky naďalej zbesilo množia. Aj v tomto prípade boli výsledky experimentov s „pribrzdením“ génov zavádzajúce a poslali vedcov na falošnú stopu.
Keď však vedci ošetrili rakovinové bunky s nabúraným rakovinovým génom lieky, ktoré boli na základe mylných dát vyvinuté, bunky hynuli. Pretože „cieľová“ nádorová bielkovina v bunkách s „nabúraným“ génom chýbala, musel liek pôsobiť na nejakú inú nádorovú molekulu. Za liečebný efekt tak vďačil svojím bližšie nešpecifikovaným vedľajším účinkom.
„Potvrdili sme výsledky mnohých predošlých štúdií, ale zistili sme, že mechanizmy účinku liekov boli určené chybne. Je to dané tým, že mnoho cieľových molekúl liekov, ktoré sú dnes v klinických skúškach, bolo vytipovaných ešte metódami, ktoré predstavovali špičku pred piatimi či dokonca desiatimi rokmi,“ konštatuje Jason Scheltzer v rozhovore pre časopis Science.
Technika „pribrzdenia“ génov metódami tzv. RNA-interferencie zjavne nie je úplne špecifická a okrem vopred vytipovaných génov brzdí aj iné gény. Tie boli pre zastavenie rastu nádoru dôležitejšie, ale zostali nerozpoznané. Sheltzer si nemyslí, že by výsledky jeho tímu vrhali tieň pochybností na lieky proti rakovine, ktoré už sú na trhu. Mnohé z nich skutočne pôsobia na tú cieľovú molekulu, pre ktorú boli vyvinuté. Úplne iná je však situácia pri vývoji nových liekov.
„Tam je potrebné spoľahlivo zistiť, aký je mechanizmus ich účinku na nádorové bunky, aby lekári mohli pre daného pacienta vybrať vždy ten najlepší liek a mohli u neho individuálne zacieliť liečbu,“ hovorí Jason Sheltzer.